建章立制以法反腐
為了反腐倡廉，毛澤東還十分注重以法反腐。毛澤東一生領導、主持和親自製定的法律法規有數百件，其中有不少著名的法規，就是專為反腐倡廉而制定的。
早在井岡山時期，革命根據地尚屬初創，毛澤東就制定了《井岡山反腐敗訓令》。
在瑞金時期，毛澤東又頒發了《關於懲治貪污浪費行為》的中華蘇維埃共和國中央執行委員會第26號訓令。規定:凡"貪污公款在500元以上者，處以死刑"，以下者，分等判刑。除追回贓款外，還要"沒收其本人家產之全部或一部分"。凡"挪用公款為私人營利者以貪污論罰罪"。與此同時，建立審計制度，審查稽核各級決算和財政收支，加強監督管理，促進廉政建設。
新中國誕生前，為防止共產黨執政後腐敗，毛澤東在著名的七屆二中全會上，提出了"兩個務必"的防腐方針，特為黨的高級幹部作了不做壽、不送禮、少敬酒、少拍掌、不以人名作地名、不把中國同志與馬恩列斯並列等6條規定。
建國後，為適應新形勢下的反腐倡廉需要，毛澤東提議在黨內設立紀律檢查委員會，在政府內設立行政監察機構，還先後公佈了《中華人民共和國懲治貪污條例》、《懲戒違法失職公務員暫行條例》等一系列法規，全面系統地規定了貪污賄賂罪名及量刑標準等。從而使反腐敗鬥爭經常化、制度化和法規化。
疾惡如仇親抓大案
在反腐倡廉問題上，凡是大案、要案，他都親自去抓，而且一抓到底。只要是腐敗分子，無論是誰。不問親疏，他都鐵面無私、嚴懲不貸。
在瑞金時期，毛澤東嚴懲了於都縣一個集團貪污案。將貪污數額最大的縣委軍事部長等4人，公審之後，執行槍決，餘者一律依法嚴辦。
延安時期，邊區貿易局副局長肖玉壁，是個勞苦功高、體無完膚、身上有80多處傷疤的老紅軍。為給其治病，毛澤東在供給上給他特別關照。但他出院之後，功高自傲，無視法紀，公然貪污大洋3000多元。案發後，毛澤東執法如山，嚴令槍決。肖犯一死，形勢大變，陝甘寧邊區政風明顯好轉。